Cellules vicvantes (vertes) et mortes (rouges) ensemencées dans un hydrogel

Investigateurs principaux: H. PetiteE. Potier, M. BensidhoumD. Logeart-Avramoglou

Investigateurs:   C. Chappard, F. Anagnostou, P. Bizot, B. Ilhareborde, G. Luo, S. Magnin, M. Margottin, P. Wosinski, G. Xian

De nombreux travaux, incluant ceux du B3OA, ont démontré la capacité des cellules souches mésenchymateuses (CSM) ensemencées sur un matériau poreux à régénérer des défauts osseux de grande taille. La qualité de la réparation osseuse est cependant variable et reste inférieure à celle de l’autogreffe, qui reste à ce jour la thérapie de référence pour les grandes pertes de substance osseuse. Ces résultats insatisfaisants ont probablement plusieurs origines portant à la fois sur la composante matériau et sur la composante cellulaire. En ce qui concerne la composante cellulaire, un défi majeur est d’augmenter la survie et la fonctionnalité des CSM implantées afin qu’elles induisent plus fortement la formation de néotissu osseux. Plusieurs stratégies sont développées par le B3OA:

1- Augmenter la survie des CSM par délivrance de glucose

La forte mortalité (80-90%) des CSM dans les premiers jours post-implantation pourrait expliquer, en partie, leur efficacité thérapeutique limitée. Cette mortalité cellulaire massive est probablement causée par l’implantation des CSM en milieu ischémique (pauvre en oxygène et nutriments), suite à l’absence de vascularisation dans les défauts osseux. La communauté scientifique a longtemps attribué l’effet délétère de l’ischémie à la privation des cellules en oxygène, une molécule impliquée dans de nombreux mécanismes cellulaires (adhésion, prolifération, différenciation…). Ce paradigme est cependant remis en cause par des travaux récents du B3OA, qui suggèrent que le glucose (nutriment principal du métabolisme cellulaire) joue également un rôle majeur dans la survie des CSM après implantation. Ces travaux ont montré pour la première fois que l’apport exogène de glucose améliore la capacité des CSM à survivre dans un environnement quasi anoxique (privation complète d’oxygène et de nutriments). Ces études, non seulement, permettent de mieux appréhender les mécanismes mis en jeu lors de la mort des CSM après implantation, mais ouvrent également de nouvelles voies pour améliorer l’efficacité thérapeutique des CSM. Le laboratoire travaille notamment sur le développement de matériaux libérant du glucose au site d’implantation, qui pourrait être utilisé non seulement pour la réparation osseuse, mais aussi pour d’autres applications thérapeutiques des CSM (cœur, cartilage…).

2- Optimiser l’architecture et la chimie des matériaux

Modèles CAO d'implant avec différentes architectures

Il existe une multitude de biomatériaux utilisés comme supports poreux pour les CSM. Les matériaux à base de phosphate de calcium sont parmi les plus populaires pour combler les défauts osseux en raison de leur biocompatibilité, de leur composition (semblable à la phase inorganique de l’os) et de leur caractère ostéoconducteur. Cependant, la faible vascularisation et pénétration des tissus néoformés dans les céramiques poreuses n’en font pas une solution satisfaisante pour de grands implants. Les matériaux de nouvelle génération doivent être plus qu’un support de la repousse osseuse, et doivent promouvoir et stimuler la formation osseuse au cœur des implants. Pour cela, les propriétés intrinsèques des matériaux doivent influencer et réguler la fonctionnalité des cellules osseuses incluant les cellules de résorption (ostéoclastes) et cellules formatrices (ostéoblastes et CSMs). Un projet collaboratif avec le Centre Ingénierie et Santé / Sainbiose de Saint-Etienne, a pour but d’optimiser les propriétés physico-chimiques et/ou architecturales des substituts osseux pour augmenter le potentiel de réparation des produits d’ingénierie tissulaire osseux.

Les avancées récentes de mise en forme telle que la fabrication additive permettent dorénavant l’exploration d’architectures complexes favorisant l’invasion cellulaire et tissulaire et le transport des nutriments. Un de nos objectifs est de déterminer les architectures internes les plus propices à la survie des CSM au sein de l’implant et/ou améliorant les propriétés ostéo- et angio-conductrices de l’implant. Par ailleurs, nous tentons de rendre les matériaux plus « biomimétiques » i.e., pourvus de caractéristiques plus proches de l’apatite biologique osseuse, en particulier par l’insertion d’ions d’intérêt biologique dans le réseau cristallin apatitique. Le but de ces travaux est d’acquérir une meilleure compréhension de l’influence des paramètres physico-chimiques et architecturaux de ces matériaux sur les réponses biologiques impliquées dans la réparation osseuse.

Publications illustrant le projet

Salazar-Noratto GE, Luo G, Denoeud C, Padrona M, Moya A, Bensidhoum M, Bizios R, Potier E, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Understanding and leveraging cell metabolism to enhance mesenchymal stem cell transplantation survival in tissue engineering and regenerative medicine applications. Stem Cells. 2020 Jan;38(1):22-33. Lien vers la publication .

Moya A, Paquet J, Deschepper M, Larochette N, Oudina K, Denoeud C, Bensidhoum M, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Human Mesenchymal Stem Cell Failure to Adapt to Glucose Shortage and Rapidly Use Intracellular Energy Reserves Through Glycolysis Explains Poor Cell Survival After Implantation. Stem Cells. 2018 Mar;36(3):363-376. Lien vers la publication .

Moya A, Larochette N, Paquet J, Deschepper M, Bensidhoum M, Izzo V, Kroemer G, Petite H, Logeart-Avramoglou D. Quiescence Preconditioned Human Multipotent Stromal Cells Adopt a Metabolic Profile Favorable for Enhanced Survival under Ischemia. Stem Cells. 2017 ;35(1):181-196. Lien vers la publication .

Deschepper M, Manassero M, Oudina K, Paquet J, Monfoulet LE, Bensidhoum M, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Proangiogenic and prosurvival functions of glucose in human mesenchymal stem cells upon transplantation. Stem Cells. 2013 ;31(3):526-35. Lien vers la publication .

Deschepper M, Oudina K, David B, Myrtil V, Collet C, Bensidhoum M, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Survival and function of mesenchymal stem cells (MSCs) depend on glucose to overcome exposure to long-term, severe and continuous hypoxia.  J Cell Mol Med. 2011 Jul;15(7):1505-14. Lien vers la publication .

Charbonnier B, Manassero M, Bourguignon M, Decambron A, El-Hafci H, Morin C, Leon D, Bensidoum M, Corsia S, Petite H, Marchat D, Potier E. Custom-made macroporous bioceramic implants based on triply-periodic minimal surfaces for bone defects in load-bearing sites. Acta Biomater. 2020 Jun;109:254-266. Lien vers la publication .

Collaborateurs