Thèse soutenue par Mathilde PADRONA le 28 Septembre 2022
Directeurs de thèse: Esther POTIER et Hervé PETITE
Résumé
Le mal de dos, première cause d’années vécues avec invalidité, représente un problème de
santé publique majeur, qui touche au moins une fois dans leur vie environ 80% de la
population mondiale. Bien que multifactoriel, l’une des causes principales du mal de dos est
la dégénérescence du disque intervertébral (DIV). Le DIV est composé de trois éléments: (i)
le noyau pulpeux, le centre gélatineux, riche en eau, du disque (ii) l’anneau fibreux, une
bande fibreuse et élastique entourant le noyau pulpeux, et (iii) les plateaux cartilagineux
situés à l’interface avec les corps vertébraux. Les DIV ont pour fonction d’assurer la mobilité
et la stabilité de la colonne vertébrale et sont la plus grande structure avasculaire du corps
humain. De ce fait, l’apport en nutriments et l’évacuation des déchets métaboliques ne se
font que par diffusion à travers les plateaux cartilagineux essentiellement, ce qui résulte en
de faibles concentrations en oxygène et en glucose et en un faible pH au centre du DIV.
La dégénérescence discale débute dans le noyau pulpeux et se caractérise par une perte
cellulaire, un changement phénotypique des cellules survivantes, une dégradation de la
matrice extracellulaire, et une libération de médiateurs de l’inflammation. Bien que
l’étiologie de la dégénérescence discale reste actuellement incertaine, l’une des causes
suspectée de jouer un grand rôle et étudiée ici est une carence en nutriments. L’apport
nutritif déjà modeste du disque, en effet, est perturbé lors de la dégénérescence discale,
avec une diminution de l’afflux sanguin à la périphérie du DIV et l’occlusion des plateaux
cartilagineux.
Ainsi, la carence en nutriments pourrait jouer un rôle central dans la survie et la
fonctionnalité des cellules du noyau pulpeux, essentielles pour le maintien de l’hydratation
de la matrice extracellulaire et des fonctions du DIV qui y sont liées. Si la carence en oxygène
n’a montré que peu ou pas d’effet, les études réalisées sur la carence en glucose,
principalement faites sur cellules de noyau pulpeux isolées, relatent des effets
contradictoires. Ces études, cependant, ne conservent pas la matrice extracellulaire
reconnue comme modulant la survie, la prolifération et la fonctionnalité cellulaires.
Dans le but d’étudier l’effet d’une carence en glucose dans un environnement
physiologiquement pertinent, le premier objectif de ce travail est donc la mise en place d’un
modèle 3D d’explant de noyau pulpeux bovin cultivé dans des conditions représentatives de
l’environnement discal.
La deuxième (et principale) partie de ce travail vise à caractériser le rôle d’une carence en
glucose dans l’homéostasie du noyau pulpeux. En utilisant le modèle d’explant
préalablement développé, j’ai ainsi montré qu’une concentration de glucose telle que
retrouvée lors de la dégénérescence discale conduit à une diminution importante de la
viabilité et à une altération phénotypique des cellules du noyau pulpeux, bien qu’elle
n’affecte pas la sénescence, le catabolisme matriciel ou l’inflammation, autres traits typiques
de la dégénérescence discale. Cette étude montre donc l’implication majeure de la carence
en glucose dans l’homéostasie du noyau pulpeux mais suggère également que d’autres
facteurs micro-environnementaux peuvent être en jeu lors de la dégénérescence discale.
Basée sur ces résultats, la dernière partie de ce travail a pour objectif le développement d’un
hydrogel capable de délivrer du glucose dans le but de restaurer la concentration de glucose
à un niveau sain et ainsi promouvoir la survie et la fonctionnalité des cellules du noyau
pulpeux dans un environnement discal dégénéré.
Dans l’ensemble, ces travaux contribuent à une meilleure compréhension des acteurs en jeu
lors de la dégénérescence discale. Ils suggèrent également que la supplémentation en
glucose, utilisée seule ou en association avec d’autres thérapies régénératives, pourrait aider
à la réparation du DIV.
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