Soutenue par Adrien MOYA le 14 Septembre 2016
Directeurs : Delphine LOGEART et Hervé PETITE
Résumé
Les cellules souches multipotentes dérivées du stroma de la moelle osseuse (MSCs) sont des candidates idéales pour des applications en ingénierie tissulaire. Actuellement un grand nombre d’essais cliniques utilisent ces MSCs dans le but de développer des thérapies innovantes. Dans les travaux de cette thèse, nous avons développé deux stratégies de préconditionnement cellulaire dans le but d’optimiser la fonctionnalité des MSCs pour des applications d’ingénierie tissulaire osseuse. La mort massive des MSCs en post-implantation réduit considérablement les bénéfices potentiels de ce type de thérapie. Bien que cette mort massive soit multifactorielle, l’environnement ischémique hostile auquel les cellules doivent faire face une fois implantées semble en être la cause principale. La première stratégie visait à augmenter la survie des hMSCs en conditions ischémiques. Nous avons pu montrer qu’un préconditionnement par quiescence induit une modification du profil métabolique des hMSCs améliorant ainsi leur survie jusqu’à 14 jours dans un modèle d’ischémie in vitro et 7 jours in vivo. Cette modification est caractérisée par (i) une orientation du métabolisme OXPHOS vers un métabolisme glycolytique, et (ii) une activation des voies pro-survie via l’inhibition de mTORC1 et l’activation de l’autophagie. La seconde stratégie visait à induire aux hMSCs un phénotype pro-ostéogène susceptible de favoriser la formation osseuse. Pour cela, les hMSCs ont été prédifférenciées vers la voie adipogénique (AD) ; une voie de différenciation des hMSCs connue pour sa proximité avec la voie ostéogénique. Il s’avère que les hMSCs prédifférenciées (AD+) sont engagées non seulement dans la voie de l’adipogénèse mais aussi dans celle de l’ostéogénèse. Ces hMSCs-AD+ démontrent des potentiels ostéogènes direct et paracrin améliorés, et elles sont capables de former 5-fois plus de tissu osseux in vivo.
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